聯(lián)系方式

                                • 地址:巢湖市居巢區夏閣鎮西峰集6號
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                                • 聯(lián)系人:朱經(jīng)理
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                                關(guān)于建立適合我國的醫療器械生物學(xué)評價(jià)體系的思考

                                相關(guān)背景




                                良好的生物相容性是醫療器械臨床安全有效應用的先決條件。對醫療器械進(jìn)行生物學(xué)評價(jià),確定因器械材料與人體接觸而引起潛在毒性和不良生物學(xué)反應的風(fēng)險水平,是對醫療器械整體進(jìn)行受益-風(fēng)險評估的基礎。生物相容性評價(jià)研究是醫療器械(尤其是無(wú)源醫療器械)產(chǎn)品研發(fā)和注冊技術(shù)審評中產(chǎn)品安全、有效性評價(jià)的重要因素。自2014年以來(lái),隨著(zhù)醫療器械注冊相關(guān)法規的變革,醫療器械生物相容性評價(jià)的工作模式也隨之轉變,相關(guān)注冊申報資料由原注冊檢測的部分轉變?yōu)樘峤辉敿毜纳飳W(xué)評價(jià)研究報告,大提高了審評的充分性和科學(xué)性,并且在接受GLP實(shí)驗室出具的生物學(xué)試驗報告上保持了與國際的接軌。但是,隨著(zhù)醫療器械產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展和不斷創(chuàng )新,傳統的生物學(xué)評價(jià)方式仍存在很多問(wèn)題,即使是先進(jìn)和地區也尚未解決。本文闡述了我國醫療器械生物相容性評價(jià)的現狀與存在的問(wèn)題、國際生物學(xué)評價(jià)要求與發(fā)展趨勢,以及關(guān)于建立適合我國的生物學(xué)評價(jià)體系的建議,并對未來(lái)建立現代化的生物學(xué)評價(jià)體系進(jìn)行些思考。




                                、我國生物學(xué)評價(jià)現狀與存在問(wèn)題




                                ()基于風(fēng)險評定的理念在部分企業(yè)中仍未形成




                                生物學(xué)評價(jià)不是試驗的集合,也不是簡(jiǎn)單的合格與否,生物學(xué)評價(jià)是貫穿于整個(gè)研發(fā)過(guò)程的,而不是等產(chǎn)品定型后再進(jìn)行考慮。自上世紀90年代GB/T16886系列標準(等同轉化ISO 10993系列國際標準)執行以來(lái),我國醫療器械的生物學(xué)評價(jià)基本是以依據標準進(jìn)行試驗的方式進(jìn)行。由于國內生產(chǎn)企業(yè)大都沒(méi)有生物學(xué)試驗的能力,往往是生產(chǎn)出終產(chǎn)品,才開(kāi)始考慮生物學(xué)評價(jià)的問(wèn)題。因此,對于很多生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō),并沒(méi)有形成基于風(fēng)險評定的生物學(xué)評價(jià)理念,生物學(xué)評價(jià)亦未被真正納入到風(fēng)險管理過(guò)程中。




                                (二)生物學(xué)評價(jià)仍較為依賴(lài)于試驗




                                生物學(xué)檢測雖是生物學(xué)評價(jià)的種方式,但并非唯方式。通過(guò)物理化學(xué)表征及毒理學(xué)評價(jià)、臨床應用史等已有信息也可以對醫療器械生物學(xué)風(fēng)險進(jìn)行評估。雖然生物學(xué)“評價(jià)”的概念由來(lái)已久,但在操作層面少有企業(yè)這么做,主要原因是企業(yè)不知如何科學(xué)運用物理化學(xué)表征、可瀝濾物毒理學(xué)分析、臨床應用史等已有信息進(jìn)行生物學(xué)評價(jià),另外國內檢測機構可瀝濾物定性定量分析、毒理學(xué)評價(jià)仍處于初步探索階段、開(kāi)展較少,而委托國外檢測機構進(jìn)行相關(guān)分析則成本較高。因此,目前無(wú)論創(chuàng )新器械還是成熟器械,生物相容性評價(jià)仍習慣于參照標準選擇項目并進(jìn)行測試,不僅昂貴、費時(shí),浪費了大量的動(dòng)物資源,而且這種不經(jīng)風(fēng)險分析進(jìn)行的無(wú)差別測試,增加了企業(yè)的經(jīng)濟成本,尤其是時(shí)間成本。




                                (三)國際標準轉化相對滯后




                                我國生物學(xué)評價(jià)標準GB/T 16886系列標準由ISO 10993系列標準等同轉化而來(lái)。由于標準的轉化從立項到發(fā)布實(shí)施有個(gè)相當長(cháng)的周期,導致我國的標準更新與國際標準相比總存在滯后的狀態(tài)。




                                (四)傳統生物學(xué)評價(jià)方式存在局限性




                                隨著(zhù)創(chuàng )新醫療器械不斷涌現,現行標準中的常規生物學(xué)試驗方法已不能充分滿(mǎn)足對新材料、新技術(shù)、新工藝的創(chuàng )新產(chǎn)品進(jìn)行全面、科學(xué)生物學(xué)評價(jià)的需求。尤其是對于持久植入性醫療器械,以及由具有組織誘導性生物材料制成的醫療器械,其潛在的生物安全風(fēng)險(如慢性毒性、致癌性、生殖毒性)需要得到更充分的評估。例如,大樣本量的上市后監測數據顯示,粗毛面乳房植入體與間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)具有定相關(guān)性,而該產(chǎn)品在上市前已經(jīng)過(guò)全套生物相容性試驗的評價(jià),包括慢性毒性試驗、致癌性試驗等,并未提示相關(guān)生物學(xué)風(fēng)險,說(shuō)明傳統的方法在評價(jià)小概率的長(cháng)期潛在風(fēng)險上具有定局限性。




                                (五)生物學(xué)試驗報告需進(jìn)步規范




                                雖然國內外各生物學(xué)試驗機構均遵循ISO 10993或GB/T 16886進(jìn)行試驗,但不同的試驗機構對于標準文本細節的理解存在不致的情況,尤其是針對不同產(chǎn)品如何進(jìn)行樣品制備、劑量選擇、對照設置等,標準中僅有大體原則,對于具體的操作缺乏指導,客觀(guān)上需要有技術(shù)指南性文件對問(wèn)題進(jìn)行細化規范。另外由于各試驗機構的管理不同,所出具的試驗報告內容格式各異,關(guān)于報告的內容、格式等需制訂相應的規范。




                                二、國際生物學(xué)評價(jià)要求與發(fā)展趨勢




                                美國FDA于2016年發(fā)布了新的關(guān)于如何使用ISO 10993的指導原則,作為行業(yè)和FDA工作人員關(guān)于醫療器械生物相容性評價(jià)的指南性文件,以代替1995年制訂的版本(G95-1)。該指導原則中納入了些新的內容,包括如何使用基于風(fēng)險分析的方法來(lái)確定是否需要生物學(xué)試驗,以及關(guān)于化學(xué)表征的建議,關(guān)于亞微米或納米材料、原位聚合材料和可吸收材料生物學(xué)評價(jià)的特殊考慮等。




                                2017年FDA CDRH 把“醫療器械生物相容性和生物風(fēng)險評估的現代化”列為“監管科學(xué)十大先項目”的第二項,旨在進(jìn)步研究通過(guò)化學(xué)表征、計算機建模、風(fēng)險評估獲取綜合性證據,使醫療器械生物相容性相關(guān)監管更加科學(xué)化,降低醫療成本,使患者受益。




                                與FDA指南文件類(lèi)似,新發(fā)布ISO 10993.1-2018標準進(jìn)步強調全面利用“物理/化學(xué)信息”“臨床應用史”等已有信息進(jìn)行生物學(xué)風(fēng)險評估的要求,評價(jià)終點(diǎn)項目要求也整體向FDA靠近,如對持久植入性器械均增加“慢性毒性”“致癌性”等生物學(xué)評價(jià)項目要求。這就意味著(zhù),醫療器械生物學(xué)評價(jià)的監管力度全面提高,對于醫療器械生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)是個(gè)不小的挑戰。




                                三、關(guān)于建立適合我國的生物學(xué)評價(jià)體系的建議




                                根據我國醫療器械生物學(xué)評價(jià)現狀與存在的問(wèn)題,以及國際生物學(xué)評價(jià)發(fā)展趨勢,建議建立適合我國的生物學(xué)評價(jià)體系,從而促進(jìn)我國醫療器械產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。




                                ()建立醫療器械生物學(xué)評價(jià)指導原則體系




                                為使得行業(yè)對標準的理解和使用、對試驗設計細節的把握、對試驗報告的規范、以及對如何做真正意義的評價(jià)、減少對試驗的依賴(lài)性達成共識,筆者認為有必要對以上問(wèn)題進(jìn)行深入研究,研究制訂適合我國的醫療器械生物學(xué)評價(jià)指導原則體系, 切實(shí)推進(jìn)我國生物學(xué)評價(jià)發(fā)展水平。




                                指導原則的制訂需考慮我國醫療器械生物學(xué)評價(jià)現狀,具有可操作性。另外,所制訂的生物學(xué)評價(jià)指導原則應具有定前瞻性,不局限于現有的標準、國際標準,并實(shí)時(shí)更新,以滿(mǎn)足對可降解材料、納米材料、藥械組合產(chǎn)品等創(chuàng )新醫療器械生物學(xué)評價(jià)的需求。




                                指導原則的內容包括研究確定如何切實(shí)貫徹風(fēng)險評定的理念,如何開(kāi)展充分的、有針對性的化學(xué)表征和物理表征,如何開(kāi)展邏輯上嚴密的毒理學(xué)評價(jià),如何開(kāi)展規范的文獻數據檢索、篩選和利用等,如何規范地出具生物學(xué)評價(jià)報告、試驗報告,如何判斷原材料及其供應商的變化或生產(chǎn)工藝的變化是否帶來(lái)的新增生物學(xué)風(fēng)險,以及生物學(xué)試驗中的常見(jiàn)共性問(wèn)題及其審評要求等。




                                目前《醫療器械生物學(xué)評價(jià)指導原則第部分總則》已制訂完成待發(fā)布;該部分指導原則明確了生物學(xué)評價(jià)的基本原則及要求,就如何在風(fēng)險管理過(guò)程中開(kāi)展生物學(xué)評價(jià)給申請人以基本的指導。后續將逐步制訂更具體的系列指導原則。其中,指導原則“第二部分生物學(xué)試驗”正在制訂中,以期通過(guò)對生物學(xué)試驗注意事項進(jìn)行全面的闡述、對特殊生物學(xué)試驗問(wèn)題尋求科學(xué)的共識等,提高行業(yè)生物學(xué)評價(jià)水平及注冊申報資料質(zhì)量。




                                (二)建立系統化的生物學(xué)評價(jià)數據庫




                                利用醫療器械主文檔登記制度等途徑收集生物學(xué)評價(jià)數據,包括生物學(xué)試驗數據、化學(xué)表征數據、物理表征數據、臨床中與生物相容性相關(guān)的不良反應等,按材料類(lèi)別進(jìn)行歸類(lèi),可進(jìn)行數據分析和比較,為企業(yè)研發(fā)和技術(shù)審評提供評價(jià)依據。未來(lái)甚至可考慮建立企業(yè)間的安全性評價(jià)數據共享機制和平臺,進(jìn)步推動(dòng)醫療器械產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。




                                (三)大力發(fā)展監管科學(xué),建立現代化的生物學(xué)評價(jià)體系




                                研究建立現代化的生物相容性和生物學(xué)風(fēng)險評價(jià)體系是醫療器械監管科學(xué)的重要組成部分,考慮可以包括但不限于以下幾個(gè)方面:




                                1. 研究基于理化表征、計算機建模和新興風(fēng)險評估工具的評價(jià)醫療器械在真實(shí)生物相容性和生物學(xué)風(fēng)險的方法。




                                2. 研究影響典型植介入生物材料長(cháng)期生物相容性的關(guān)鍵因素和機理及其評價(jià)方法。




                                3. 研究區別于以往惰性材料的,具有組織誘導性生物材料的生物學(xué)評價(jià)方法。




                                4. 研究有利于在產(chǎn)品生命周期早期發(fā)現和減輕其潛在生物相容性危害的,具有高度靈敏性、特異性的生物相容性測試方法,結合體外試驗和短期體內試驗來(lái)評價(jià)植入器械長(cháng)期生物相容性、生物安全性和有效性的新方法。




                                5. 研究可替代體內動(dòng)物試驗的體外生物學(xué)替代試驗新方法。




                                6. 研究與臨床生物學(xué)反應相關(guān)的生物標記物,通過(guò)生物學(xué)標記物可在分子水平觀(guān)察和預測持久接觸器械的生物相容性。




                                7. 探索永久植入器械取出物分析數據登記平臺的搭建,建立永久植入器械真實(shí)生物相容性數據信息與生物學(xué)評價(jià)的聯(lián)系。




                                四、總結




                                綜合利用各種已有信息與選擇補充試驗相結合的方式提供產(chǎn)品生物學(xué)風(fēng)險可接受的證據、減少不必要的生物學(xué)試驗避免人力物力與動(dòng)物資源的浪費,已成為必然趨勢及各監管機構的共識。聚多方合力建立適合我國的醫療器械生物相容性評價(jià)體系,科學(xué)進(jìn)行醫療器械生物學(xué)受益-風(fēng)險評估,不僅可以為企業(yè)減少經(jīng)濟成本和時(shí)間成本上的負擔,促進(jìn)我國醫療器械產(chǎn)品的研發(fā)及轉化,同時(shí)也必將減少患者的醫療成本,并使患者可以更快地獲得更安全的醫療器械。


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